前沿标志物丨BAFF 与 APRIL：IgA 肾病发病机制中的「源头指标」，具备怎样的临床探索价值？

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IgA 肾病（IgAN）的致病线索，或许就藏在两个名字里——BAFF 与 APRIL。作为 B 细胞活化因子（BAFF）与增殖诱导配体（APRIL），它们正是驱动致病性 IgA 异常生成的「上游油门」。理解它们在 IgAN 中的角色，是读懂IgA肾病的一把钥匙。


近年，针对 BAFF/APRIL 轴线的靶向药物逐步进入临床视野（例如同时抑制 BAFF 与 APRIL 的双靶点策略，以及 APRIL 单靶点抗体），从侧面印证了这一轴线在 IgAN 病理与干预中的重要地位。那么，BAFF 与 APRIL 在 IgA 肾病中究竟扮演什么角色，又具备怎样的临床探索价值？


BAFF 与 APRIL：致病性 IgA 异常生成的「上游油门」


BAFF（B 细胞活化因子）与 APRIL（增殖诱导配体）同属肿瘤坏死因子（TNF）超家族，是调控 B 细胞存活、增殖、免疫球蛋白类别转换以及浆细胞分化的关键细胞因子。在 IgA 肾病中，二者恰好是致病性 IgA 异常生成的「上游油门」。

越来越多观察性研究提示，IgAN 患者血清 BAFF、APRIL 水平显著高于健康人群，且二者与疾病活动度和进展风险密切相关[1–5]：

血清 BAFF 升高并与疾病严重度相关：研究显示 IgAN 患者血清/血浆 BAFF 高于健康对照，且与肾功能、蛋白尿及病理损伤程度正相关。ZHENG 等人的研究（n=76）检测血浆 BAFF 水平，发现其与血清肌酐、蛋白尿、尿酸及肾小管萎缩/间质纤维化程度正相关[1]；XIN 等人的研究纳入 153 例 IgAN 患者、55 名健康对照者和 20 名疾病对照者，检测血清 BAFF 水平，发现 IgAN 患者的血清 BAFF 水平显著高于对照组[2]。
APRIL 与疾病进展：APRIL（TNFSF13）参与 IgAN 进展，其水平与肾功能指标相关。HAN等人研究（IgAN 44 例、健康对照 23 例、非 IgAN 肾小球病 8 例）显示，APRIL 与血清肌酐（P=0.04）及 eGFR（P=0.008）显著相关，并提示 APRIL 参与 IgAN 进展[4]。
APRIL 与 Gd-IgA1、BAFF 协同：Gopal等的单中心纵向观察研究（n=38）发现，APRIL 水平与 Gd-IgA1 显著正相关（r=0.556, P=0.003），并与 BAFF 水平正相关（r=0.657, P<0.001）；伴有新月体、系膜增生、内皮增生等增生性病理改变者，APRIL、BAFF 水平更高[5]。


BAFF 与 APRIL 为理解「病从何来」、探索「是否干预、干预是否到位」提供了机制层面的线索。 它们既是理解 IgAN 机制的窗口，也是连接机制与临床探索的桥梁。


它们如何致病？——「四重打击」里的核心推手

要理解 BAFF/APRIL 检测的价值，先要看清它们在 IgAN 发病机制中的角色。目前公认的发病框架是「四重打击」学说：

  • 第一击：Gd-IgA1 过度产生。半乳糖缺陷型 IgA1（Gd-IgA1）主要在肠道与鼻咽黏膜的浆细胞中产生。而 APRIL 与 BAFF 正是驱动这一过程的核心细胞因子——它们促进黏膜 B 细胞存活、IgA 类别转换以及产 Gd-IgA1 浆细胞的分化。可以说，BAFF/APRIL 上扬，是「第一击」被点燃的燃料。
  • 第二击：抗 Gd-IgA1 自身抗体形成。暴露的 N-乙酰半乳糖胺（GalNAc）新抗原被 IgG/IgA 识别，产生自身抗体。
  • 第三击：致病性免疫复合物形成。Gd-IgA1 与自身抗体结合，因肝脏清除障碍而在血中蓄积。
  • 第四击：系膜区沉积与肾损伤。复合物沉积于肾小球系膜，激活补体（C3、C5b-9 等），引发炎症、系膜增生、纤维化，最终导致肾功能进行性下降。
在二者之中，APRIL 对 Gd-IgA1 的产生更为关键，而 BAFF 则更多参与 B 细胞存活与扩增，二者协同构成致病闭环。同时抑制两条通路，较单点阻断能更彻底地压低 Gd-IgA1——这也从机制上解释了，为何针对这一轴线的干预在研究中备受关注。

未来方向：从「经验用药」走向「标志物驱动」

2025 年 KDIGO 更新已将 APRIL 抑制剂、BAFF/APRIL 双靶点抑制剂及补体抑制剂纳入全人群推荐干预策略；《中国成人 IgA 肾病临床实践指南（2025）》更首次提出「分阶段治疗」理念——诱导缓解阶段直击致病性 IgA 产生，维持阶段以安全有效的方式长期控制，目标直指「每年 eGFR 下降速率 < 1 ml/min/1.73m²」。

正如多篇医学综述所指出的：尽管已有药物分别作用于黏膜免疫、BAFF/APRIL 轴、补体与血流动力学等不同环节，临床上仍缺乏可靠的分子标志物来判别「某位患者究竟以哪条通路为主导」，从而难以指导药物的精准选择与组合。

而 BAFF/APRIL，正是填补这一缺口的重要候选。它们既是「机制标志物」（反映 B 细胞轴是否过度活化），又是「药效学标志物」（反映靶向药是否达到目标抑制）。当检测与治疗形成闭环——

测 BAFF/APRIL → 判断 B 细胞轴活性 → 评估是否针对该轴线干预 → 干预中复测评估靶点抑制与疗效 → 动态调整。


这，正是 IgAN 迈向「生物标志物驱动精准医学」的重要发展方向。与此同时，尿液标志物、多组学等动态监测手段也在快速发展，未来有望实现对疾病活动与肾功能的实时、无创追踪。

结语

IgA 肾病的复杂性，在于它并非单一通路驱动，而是多环节交织的结果。而在这张网络里，BAFF 与 APRIL 处于「源头」位置——它们点燃致病性 IgA 的异常产生，也因而成为观察疾病、探索个体化干预的重要窗口。

将 BAFF/APRIL纳入 IgA 肾病的临床研究与探索性检测，有助于推动从「经验判断」走向「机制决策」、从「干预后评估」走向「干预中监测」。在 BAFF/APRIL 这条轴线上，机制、标志物与临床，正在连成更紧密的闭环。


参考文献：

[1] Zheng N, Fan J, Wang B, et al. Expression profile of BAFF in peripheral blood from patients of IgA nephropathy: Correlation with clinical features and Streptococcus pyogenes infection. Mol Med Rep. 2017;15(4):1925-1935. doi:10.3892/mmr.2017.6190.

[2] Xin G, Shi W, Xu LX, Su Y, Yan LJ, Li KS. Serum BAFF is elevated in patients with IgA nephropathy and associated with clinical and histopathological features. J Nephrol. 2013;26(6):683-690. doi:10.5301/jn.5000218.

[3] High levels of gut-homing immunoglobulin A+ B lymphocytes support the pathogenic role of intestinal mucosal hyperresponsiveness in immunoglobulin A nephropathy patients. Nephrol Dial Transplant. 2021;36(9):1765. doi:10.1093/ndt/gfaa344.

[4] Han SS, Yang SH, Choi M, et al. The Role of TNF Superfamily Member 13 in the Progression of IgA Nephropathy. J Am Soc Nephrol. 2016;27(11):3430-3439. doi:10.1681/ASN.2015060677.

[5] Anjana G, Noble G. Clinicopathological correlation of APRIL and BAFF in IgA nephropathy — A single center longitudinal observational study. Nephrol Dial Transplant. 2021;36(Suppl 1):gfab104.0030. doi:10.1093/ndt/gfab104.0030.




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