移植患者可以使用COVID-19疫苗吗？

——

  随着新型冠状病毒（COVID-19）疫苗的上市，越来越多的移友关心自己能否使用COVID-19疫苗？这里小编结合美国移植学会（AST）、美国血液病学会（ASH）近期发布的疫苗使用常见问题表等资料，对于移友们关心的问题总结如下：

1.哪些COVID-19疫苗在研发中？

       目前研发中的疫苗，根据类型可分为：核酸疫苗，灭活疫苗，复制缺陷型腺病毒载体疫苗，减毒疫苗和重组蛋白疫苗等（表1)[1]：

表1：研发中的疫苗及进展

其中基于核酸的两款疫苗（mRNA-1273和BNT162b2）已获得美国食品和药品监督管理局（FDA）紧急使用授权（EUA）。

如需获得实时进展，可关注：纽约时报冠状病毒疫苗追踪：https://www.nytimes.com/interactive/2020/science/coronavirus-vaccine-tracker.html；华盛顿邮报疫苗追踪：https://www.washingtonpost.com/graphics/2020/health/covid-vaccine-update-

2.什么时候正式提供给移植患者？

美国CDC下面的免疫接种咨询委员会（ACIP）考虑将以下人群作为第一阶段疫苗接种候选人群[2,3]。

A. 医护人员

B. 需在医疗机构长期接受医疗干预的患者人群

C. 由于身体状态特殊性，具有COVID-19严重致病可能的高风险人群

D. 65岁以上的老人E. 工作在社会关键领域的人员

图1：ACIP提出的疫苗接种优先次序

移植患者可能属于“由于身体状态特殊性，具有COVID-19严重致病可能的高风险人群”类别，我国也在制定优先级划分方案。尽管目前尚不清楚疫苗正式使用的确切时间，但可以预期移植患者可能会被纳入早期疫苗接种组。

3.移植患者使用的安全性？

器官移植患者接种疫苗的安全性是一个非常值得考虑的问题，FDA在今年6月制定了严格的安全标准，所有候选疫苗必须符合安全性和有效性标准。疫苗安全性包括与疫苗相关的急性和长期副作用。

3.1重组蛋白或灭活疫苗：

根据之前其他重组蛋白或灭活病毒相关疫苗的使用经验，其对免疫功能抑制的患者并未显示出有特异的副作用[4]。其中在对流感病毒疫苗的研究中，表明不管使用标准剂量的流感疫苗或非标准制剂（大剂量，佐剂疫苗），都不会增加移植患者的排斥风险[5]。

这两种疫苗常见的急性副作用包括：低烧，肌痛，头痛，恶心，疲劳和酸痛/发红。在某些试验中，使用加强剂量后，这些急性副作用更为明显。对于长期副作用尚未知，需要等3期临床试验对健康志愿者的长期随访结果。根据EUA最低标准，从疫苗接种起至少需有两个月的安全性评估数据。

3.2减毒疫苗

减毒活疫苗具有转化为致病菌株的风险，在免疫功能抑制的患者中尤其需要警惕。尚不清楚减毒的COVID-19疫苗是否具有同样风险，但是从理论上推导，应避免在器官移植患者中使用减毒活疫苗。使用减毒活疫苗的另一个风险包括病毒可能会传播到疫苗使用的新区域。目前在生产COVID-19减毒活疫苗的厂商主要在印度和土耳其。

3.3核酸疫苗

核酸疫苗（mRNA疫苗）是疫苗领域的一种新的类型，先前基于mRNA和基于病毒载体的（通常是腺病毒）疫苗，被用于肿瘤治疗。使用它们可能的安全性问题包括发生过度炎症反应，这在某些接受腺病毒载体疫苗的动物模型中已有描述[6]。这种影响尚未在人体中得到证实。另一个可能问题是mRNA疫苗会引起的I型干扰素应答增加，进一步造成自身免疫综合症[7]。因此，器官移植患者使用mRNA疫苗，可能会产生抗COVID-19抗体导致免疫增强和全身炎症反应，类似于可见儿童多系统炎症综合症（MIS-C）。

核酸疫苗对于实体器官移植患者的安全性仍在调查中。基于它们的作用机制理论推导，专家认为核酸疫苗不太可能触发排斥反应发作，但是还需要更多的研究数据来支撑。

4.移植患者使用的有效性？

疫苗的有效性是移友们关心的另一个问题，因为移植术后免疫功能处于抑制状态，使用建议剂量的疫苗后能否有效产生免疫反应。

4.1重组蛋白或灭活疫苗：

基于重组蛋白质或灭活的COVID-19疫苗在免疫抑制患者中的功效尚待研究。而已有的其他灭活病毒疫苗的使用数据证明其对免疫功能抑制的人群有一定疗效[6]。当在免疫抑制治疗后6个月使用佐剂重组带状疱疹疫苗后，患者可引起强烈的体液和细胞免疫反应[8]。使用灭活病毒的流感疫苗同样可以在免疫抑制的患者（CLL）中引起体液免疫反应，但应答率似乎变化较大，在未经积极治疗的CLL患者中有15-63％，而在接受BTK抑制剂（伊伯拉铁尼伯）的患者中下降到7-26％。不同的是水痘带状疱疹疫苗和流感病毒疫苗的免疫反应部分属于记忆反应，而对COVID-19的免疫应答将需从头进行，器官移植患者将如何产生这种应答了解还很少。

在移植患者中关注COVID-19疫苗使用的有效性，应重点考虑：血常规变化，外周血B和T细胞免疫表型，免疫球蛋白（IgG，IgM，IgA）定量等，以确定患者是否产生保护性免疫反应。这些因素对COVID-19疫苗反应的影响尚不清楚。

4.2减毒疫苗

基于我们对减毒的COVID-19疫苗在移植患者安全性的风险认知有限，理论上应避免在移植患者中使用减毒活疫苗，这里对减毒病毒的有效性不做赘述。

4.3mRNA疫苗

辉瑞和Moderna的mRNA疫苗在具有正常免疫能力的人群中显示出94.1-95％的预防感染COVID-19的功效，抗体滴度会持续至少4个月[9]，有关疫苗效价的耐用性数据仍在观察中。

mRNA疫苗在器官移植患者中的有效性待进一步研究。移植患者的抗体反应通常比不移植人群低。之前的研究数据表明，移植后血清中常规疫苗的效价会逐渐下降。在移植前接受疫苗接种的患者，移植后的保护作用可能会降低，尤其是有使用去B淋巴细胞的治疗方法（例如利妥昔单抗）。

5.围手术期移植患者怎么接种疫苗？

根据先前针对实体器官移植患者的疫苗接种指南，建议在移植前2-4周或移植术后1-6个月接种疫苗，流感疫苗可在移植后1个月内使用[10]。移植患者与临床可尽早权衡提前保护与延迟接种疫苗，选择最佳机会接种。

6.有COVID-19感染史，是否还需接种疫苗？

移植患者是否有COVID-19感染史，不会影响接种疫苗的决定。尽管有感染史患者，可获得一些对COVID-19的免疫力，但这种免疫力可能不足或减弱[11,12]。目前的原则是，不论过去的COVID-19感染或先前的体液免疫证据如何，每个人都应接种疫苗。有病例报告显示免疫抑制患者可发生了COVID-19的再感染[13]，这表明首次感染后有适当的免疫反应或免疫力下降。

7.临床试验是否有招募免疫抑制人群？

目前尚无COVID-19疫苗相关临床试验入组接受免疫抑制治疗的患者。大多数试验要求患者在一定时间内停止免疫抑制以符合条件，对于已经接受移植手术的患者，这不太可行。

8.其他事项

利与弊：尽管目前缺乏针对移植患者的疫苗的特定观察数据，但可以预期疫苗接种将带来益处。原因之一包括一旦感染COVID-19，移植患者在临床上似乎比普通患者具有更严重的感染结果[14]。因此，接种疫苗的好处大于任何理论上的风险。

使用剂量：在免疫功能抑制的患者中，是否增加疫苗剂量还未有支撑数据。但增加接种疫苗剂量可能会增加副作用，类似于两剂疫苗系列中第二剂的副作用。测量滴度可能最终有助于评估反应，但仍需要更多信息。目前不建议用更高剂量的使用COVID-19疫苗。

随着候选疫苗的开发和实际接种的进展，有些数据会得到更新，请大家保持关注。

参考文献:

1. U.S.Department of Health and Human Services (HHS).BARDA’s Rapidly ExpandingCOVID-19 Medical Counter Measures 2020 [Availablefrom:https://www.medicalcountermeasures.gov/app/barda/coronavirus/COVID19.aspx?filter=vaccine.

2. Centers for Disease Control (CDC). Coronavirus Disease 2019 (COVID-19) 2020[Available from:https://www.cdc.gov/coronavirus/2019-ncov/hcp/vaccination.html.

3. Dooling K, McClung N, Chamberland M, et al. The Advisory Committee on Immunization Practices’ Interim Recommendation for Allocating Initial Supplies of COVID-19 Vaccine — United States, 2020. MMWR Morb Mortal Wkly Rep 2020;69:1857-1859. doi: http://dx.doi.org/10.15585/mmwr.mm6949e1

4. Rubin LG, Levin MJ, Ljungman P, et al. 2013 IDSA clinical practice guideline for vaccination of the immunocompromised host. ClinInfect Dis. 2014Feb;58(3):309-18. doi: 10.1093/cid/cit816.

5. Cédric Hirzel , Deepali Kumar. Influenzavaccine strategies for solid organ transplant recipients. 2018; 31(4):309-315.

6. BosR, Rutten L, van der Lubbe JEM, et al. Ad26 vector-based COVID-19 vaccine encoding a prefusion-stabilized COVID-19 Spike immunogen induces potenthumoral and cellular immuneresponses. NPJ Vaccines2020; 5:91. doi:10.1038/s41541-020-00243-x.

7. Pardi N, Hogan MJ, Porter FW, et al. Nat Rev DrugDiscov. 2018Apr;17(4):261-279. doi: 10.1038/nrd.2017.243.

8. Dagnew AF, Ilhan O, Lee WS, et al. Immunogenicityand safety of the adjuvanted recombinant zoster vaccine inadults with haematological malignancies: A phase3, randomised, clinical trialand post-hoc efficacyanalysis. Clin Infect Dis.2020 Jan 2;70(2):181-190. doi: 10.1093/cid/ciz177.

9. Widge AT, Rouphael NG, Jackson LA, et al.Durability of Responses after COVID-19 mRNA-1273 Vaccination. NEJM. 2020 Dec3:NEJMc2032195. doi:10.1056/NEJMc2032195.

10. Danziger-Isakov L, Kumar D. Vaccination of solid organ transplant candidates and recipients: Guidelines from the Americansociety of transplantation infectious diseases community of practice. ClinTransplant. 2019 Sep;33(9):e13563. doi:10.1111/ctr.13563.

11. Bolke E, Matuschek C, Fischer JC. Loss of Anti-COVID-19 Antibodies in Mild Covid-19. N Engl J Med 2020;383:1694-5.

12. Terpos E, Mentis A, Dimopoulos MA. Loss of Anti-COVID-19 Antibodies in Mild Covid-19. N Engl J Med 2020;383:1695.

13. Tillett RL, Sevinsky JR, Hartley PD, et al.Genomic evidence for reinfection with COVID-19: a case study. The Lancet Infectious Diseases. doi:10.2139/ssrn.3680955.

14. Caillard S,Chavarot N, Francois H, et al. Is COVID-19 infection more severe in kidney transplant recipients?. Am JTransplant. 2020. doi: https://doi.org/10.1111/ajt.16424.